# チャプター 1 こんにちは、集中治療院の小谷幸です。 最近ですね、ある研究でAKIのことを扱った文献があったんですね。 論文の詳細はね、また機会があれば別の時にお話ししようと思っていますけれど、 神経の患者さんで、エシレレティ2素外薬を使うと、述語のAKIが減りますかという問いを立ててやった研究でした。 AKIの発症が抑制されて、統計学的にも臨床的にも意味のある差があったと思いますけれど、 リスクが減少してですね、このエシレレティ2素外薬を使えばですね、神経述語のAKIが減るんじゃないかというような結論になっているわけです。 その今差をね、見ますとですね、結構な差ですよ。 28パーvs52パーということで、相対リスクでいうと0.54、95%信頼区間0.45から0.65というわけで、 実後7日間をフォローアップしたところ、そういう結果だったと。すごいですよね、驚異的な差ですよね。 というわけです。さてさて、皆さんこれを聞いてどのようにお感じになりますかね。 お、エシレレティ2素外薬いいんだ、みたいな感じに思われるかもしれないんですけど、 これで非常に僕は特徴的なこの研究のポイントだったと思うんですけど、それは僕はどこに感じたかというとですね、 AKIの内訳ですね、AKIの内訳を見たんですよ。そうすると、クレアチニンの方は変わってないわけですね。 クレアチニンで見ても別にEGFRで見てもいいんですけど、決してクレアチニンは変わってないですね、量分で。 何が変わったかというと尿量だったんですね。ここに僕は結構面白みを感じたんですね。 というのは、AKIが減ったってみんな聞くとね、聞くと通常第一感、頭に浮かぶのはクレアチニン上がらなかったんだなということですよね。 でも、この研究では違ったわけですよね。クレアチニンは変わらないです。 尿量が増えたよということなんです。当然、SGLT4疎外薬というのは離尿の作用も持っていますので、結果として尿量が増えるというのはよくわかる。 尿量基準、AKIの尿量基準、0.5ミリリットルパーキロパーアワーが6時間以上というのが1つあると思いますけれど、その基準を満たす人が少なくすんだよということですよね。 ここ結構ポイントだと思うんですよね。つまり、AKIというのは、AKIのありかなしかで通常判断されて、よく議論されたりするわけですけれど、 AKIといっても、本当は2つ診断基準があるわけですね。どっちでもいいわけですよ。 つまり、クレアチンが0.3ベースラインより増えるか、ベースラインが1.5倍以上になる。48時間以内に。 ほうは、尿量でいうと、0.5ミリリットルパーキロパーアワー以上が6時間以上続くというのが、未満が6時間以上続くというのが1つの基準ですよね。 どっちを満たしてもいいわけですね。 なので、今回のように、クレアチンは満たさないけど、尿量の基準を満たすという人がプラセポル群で増えて、逆に介入群、エスチュレーティー塞が医薬を使った方では、 クレアチンは大して下がらないんだけれど、尿量が増えたよという患者さんがいたよという、そういう結果なわけです。 これね、まさにAKI、イエス、ノーというと、あたかもAKIがその単独のアウトカムのように思うわけですけれど、 AKIの中身を見ると、実はクレアチンの基準を満たす、OR尿量の基準を満たす、これまさに複合エンドポイントなんですね。 複合エンドポイントというのは、異なる基準で診断される2つのアウトカムを1つにまとめる、そこは同一視してしまう。 OR、要するにA、OR、B、OR、C、いくつ続いてもいいんですけど、例えばA、OR、B、OR、Cであればですね、Aを満たしてもBを満たしてもCを満たしても一緒。 なんならAとBも満たして、BとCを満たして、A、B、C、全部満たした患者さんというのも一緒と扱う、これが複合エンドポイントなんですね。 例えば、アンドロメダショック2という研究がありましたね。CRTガイドで循環創生を肺結晶接触の患者さんにしたら通常治療と比べていいですかというものですけれど、 これの複合エンドポイントは何だったかというと、死亡と臓器サポートとそして入院期間だったわけですね。 この研究の場合は階層をつけていて、死亡は臓器サポート期間よりも上、臓器サポート期間は入院期間よりも上ということを見ているので、ちょっと例として良くないな。 別の複合エンドポイント、あれでいきましょうか。ごめんなさい。 メイクでいきますね、メイク。メイクというのはMajor Adverse Kidney Eventsの略で、これは死亡と透析依存と、腎炎性の人機能障害ですね。 腎炎性の人機能障害というのはベースラインよりも1.5倍のクレアチンの愛者は2倍といったり、あとはクレアチン、EGFRで見たときに50%下がっているとか、いくつかの基準があるわけですけれど、とにかくこれは死亡、透析依存、腎炎性人機能障害の3つのエンドポイントから見ます。 つまり、死んだ人も腎炎性の人機能障害も同じなんですね。透析依存も腎炎性の人機能障害も同じ。この並列で起きていることを、どれかを満たしていれば、この複合エンドポイントが発生するというわけですね。 でも、皆さん聞いて思われますよね。例えば、死亡とクレアチンがベースラインを2倍になっていることというのは、全然患者さんにとってインパクトが違うんじゃないの。 透析依存と、まだ透析になっていないけどクレアチンがちょっと上がっているというのは、全然意味が違うんじゃないかと思いますよね。これはどういう意味でやられているかというと、やっぱり1つはイベント発生率を増やすということですよね。 死亡率だけでやっても、大体下がない、下がない、下がないというのがICUの分野の研究です。そこで、複合エンドポイントにして、例えば、死亡でも透析依存でも腎炎性の人機能障害でもいいよとなると、一気にイベントの数が増えるわけですよね。 イベント数が増えると結果、検出力が上がりやすい。検出力が上がりやすいということはサンプルサイズが少なくて、これまでは死亡だけをエンドポイントにしていろんなRCTが行われてきて、結局サンプルサイズが足りなかったのかもしれない。アンダーパワーですということをよく言っていたわけですよね。 だけど、そうやって複合エンドポイントにしていくつかのイベントを重ねると、全体のイベント数が1.5倍とか2倍になったとすれば、検出力はそれ以上に高まっていくわけです。こういうことを意識して、複合エンドポイントというのはよく使われるようになりました。 だけれども、実際には複合エンドポイントを使ったからといって、複合エンドポイントを使っていない研究に比べて、統計学的な差を見出しやすくなったかというと、そんなこともないんですよね。結果、やっぱり何が起きているかというと、サンプルサイズは多分少なく済んでいるかもしれないんだけれど、結果、サンプルサイズ計算というのを低めに積もった結果、対して差を見出せない。 つまり、検出力が上がっているからといって、想定される以上の、実際にあり得るところを超えた治療効果を期待してしまって、結果アンダーパワーになっているということが頻発しているわけです。 なので、複合エンドポイントというのは、やっぱりそれだけで注意しないといけないというのが、これは統計学的な見地から一つ、そして先ほど来申し上げているように臨床的な見地から言っても、やっぱり死亡と先世人気の障害と透析力の違うものですよね。重みが全然違う。特に患者さんから見たら全然違うものです。 それをやっぱり統計学的なメリットがあるからといって一緒くらい扱うというのは、そのメイクというアウトカムがどうなったかだけに注目するのではなくて、きちんとその中身がどうなっているかですよね。死亡率はどうなったのか、透析遺存はどうなっているのか、先世の人気の障害はどうなっているのか、その辺りをきちんと一つ一つのアウトカムに分けてみたときにも、どういう方向性を持っているのかというのを意識しておかないとですね。 実はトータルであまり差がないという結果だったのに、実は死亡が増えた結果、死亡が多い分では先世の人気の障害は少なくて、トータルメイクで見るとあまり変わりませんなんて言ったからといってですね、死んでいる患者さんが増える介入なんて本来やりたくないわけですよね。そこはやっぱり注意して見ていかないといけないと思うんです。 今回の元の話に戻ってね、AKIが複合エンドポイントというところに持っていきますけれど、これはクレア知人で見たAKI、AKIという言葉をずっと使うというのはややこしいので、クレア知人の上昇バーサス、尿量低下、バーサスじゃないなと尿量低下という2つのアウトカムを1つのAKIという名前の傘のもとに落とし込んでいるだけの、これは複合エンドポイントだというふうに捉えてもいいと思うんですよね。 そうやって捉えたときに、じゃあ先ほど来申し上げている統計学的なアプローチでいうと、やっぱり確かにイベント数が増えているわけですよね。クレア知人の上昇だけじゃなくて尿量の低下も含めることによって非常にイベント数が増えている。これは事実として多分この研究でも当てはまっているはずです。 # チャプター 2 イベント数が増えているので、どうしても統計学的に検出力が高まっているということなんですね。 一方で臨床的な検知から考えてみましょう。 クレアチンの上昇と尿量低下、どっちが悪いの? 意外と尿量低下は悪いという研究もあったりします。 つまり、クレアチンの上昇はいろんな要素で起きる。 もちろん尿量の上昇もいろんな理由で起きる。 ただ、クレアチンの上昇はないけれど尿量の低下がある患者さんと、 クレアチンの上昇はあるけれど尿量の低下がない患者さんを見比べたときみたいな研究をすると、 各ブロックで意味が違ってくるんですね。 要するに縦軸に、縦軸というか表をイメージしてほしいんですね。 縦軸の方にクレアチンで見たAKIのステージ1・2・3、尿量で見たステージ1・2・3を見ると、 クレアチンの上昇はあまりないけれど尿量がシビアに低下している患者さんというふうに非常に予後が悪かったりするわけです。 なので、やっぱり尿量の基準とクレアチンの基準というのは同じ。 例えばステージ1、同じステージ2、同じステージ3にあったとしても、 意味合いが多少違うということが結構よくあるんですね。 中でもステージ3に位置づけられているRRTになるとさらに予後が悪いよ、みたいなことだってあるわけです。 そういう意味で、このクレアチンと尿量というのは同じステージ1、同じステージ2、同じステージ3だったり、 そもそもAKIの同じ診断基準として加えられているけれど、臨床的な意味合いが多少違うかもしれない。 これがまずAKIのステージングとしての尿量とクレアチンの違いということです。 もう一つの違いは、今回介入ですよね。介入はエスレレティス疎外薬です。 なので、これによってやっぱりダイレクトに影響を受けやすいと思うのはやっぱり尿量ですよね。 だってリニオ作用を持っている薬剤ですよね。 もちろんベースラインとして最もオリジナルには蛍光血糖効果薬かもしれないけれど、 結果的には今、いろんな患者さんで心不全の分脈や人間の障害の分脈でどんどん敵を広がっている。 その一番の理由は血糖値が下がることだけではなくて、やはり唾液管理に寄与するということが大きく影響していると思うんですね。 なので、単純にAKIのステージングとしてクレアチェインと尿量の基準の意味が違うというだけに限らず、 この介入がどういうふうに影響してくるかということをイメージすると、 当然、唾液オーバーがあってそれを解消していく。 要するにどちらかというと人後性というんですかね。 ボリュームオーバーに伴うAKIがあったときに、リニオ効果を持つ薬剤を入れると唾液管理になって、 それが結果的にクレアチェインを下げる。それは全然あると思うんですね。 だけども、実際には別に唾液がそんなに過度にオーバーではないような患者さんの場合に、 尿量は増えるけど別にクレアチェインとそんなに変わらない、あっても全然不思議ではないと思うわけです。 つまり今回は、この介入の特性上、どうしても尿量が増える方向へ行きやすい可能性があったわけですよね。 そういう薬剤を服用して、尿量の機微を満たす患者さんが減った。 なのでAKIはオーバーオールで見ると減ってます。 なのでCOD疎外薬がAKIにとっていい薬ですという結論になると、 やっぱりいくつか飛ばしている議論があるんじゃないかなというふうに思います。 もちろんそれも含めてAKIというある種の症候群ですし、診断基準ですので、 言っていることに僕は嘘があるとか、謝りがあるということを言っているわけではないです。 ただ、その短い例えばアプストラクトみたいなものを見たときにですね、それだけで本当にいいの? つまりAKIというものをここは複合エンドポイントだというふうに理解することが大切だと思うんです。 複合エンドポイントであることを理解するのが大切といったのは、先ほどメイク、Major Adverse Kidney Eventsの時に、 死亡と透析依存と生成の人機能障害の3つの複合エンドポイント、 その1つ1つの中身を見ないことにはうまく判断できないよというのを言ったのと同じようにですね、 AKIがあるとかもしているんだとすれば、これはクレアチンと尿量どっちがどう変わっているのかを見るというのは非常に自然なことですし、 実際この研究で言うと、実は皆さん、アプストだけ読んだらクレアチン下がったと思うかもしれないけど、 そうはなっていなくて尿量は増えているという事実に直面できるわけですね。 なので、この複合エンドポイントというのは、もちろん良い面もたくさんあるわけですけれど、 癖物というか解釈中止しないといけない部分も結構あると思っています。 なのでこういう風に、そしてAKIというのは1つの疾患概念のように思うかもしれないけれど、 これは分けて考える。尿量とクレアチンで分けて考えるというのは結構大切なことだと思うんですね。 こんな風に、僕自身もこれまでAKIというのは複合エンドポイントだと強く認識したことはなかったんですけど、 こういう結果を見ると、分けて考えるというのはいかに大切であるか、 要するに各構成要素にどう影響しているかをきちんと見ていくというのが、論文の意味を解釈する意味でとても大切なポイントだと思ったので、 今回は少しシェアさせていただきました。 皆さん、これを聞いてどんな風に思われましたかね。 複合エンドポイントはあまりつかみどころがないなと思われているかもしれないんですけれど、 今後どんどん増えていくような気がしていますとか、ないしはですね。 実はあまり意識していないけれど、これは複合エンドポイントだよというのは実は結構あったりするわけですね。 なのでちょっと視点を変えてみて、複合エンドポイントというのを見て、 そして実際に論文なんかをご覧になる中で、複合エンドポイントの時には各要素を注意してみるというのをちょっと意識していただけると、 見え方が少し変わってくるかもしれません。 というわけで、ぜひぜひ今回のお話をお聞きいただいた方には、何かコメントで感想みたいなもので全然いいですし、 もしご質問があればですね、またこのボイスのコメント欄に送っていただけたらなというふうに思っております。 というわけで今回も聞いてくださってどうもありがとうございました。それではまた。