# チャプター 1 こんにちは、こたにゆきです。 今日は臨床研究における仮説生成と仮説検証のテーマで話してみようと思います。 過去の放送でも、RCTをやるまでにどういう研究が必要かというのを話したことがあるんですけど、 RCTの仕事というのは、そこまでのいろんな研究、観察研究とかシステマティックレビューとか、 調査研究とか、小規模パイロットRCTとか、その流れを組んで、 ある仮説を少しずつ前へ進めてきた、あくまで仮説を作ってきた、ないしはやや強めてきた、 という流れを組んで、最終的にその仮説が合っているか間違っているかを確かめるというような役割なわけですね。 なので、大きなRCTまでというのを主には仮説生成、仮説を作るというもの。 大きなRCTのことを仮説検証というふうに考えるのが一般的かなと思います。 なので、例えば大きなRCTが出るまで、観察研究で介入AとアウトカムBに強い関連を認めたとしても、 なので、それからはあくまで関連が言えているだけなので、因果関係までは言えないですよというふうにディスカッションで書くのが普通ですし、 逆に言えば、デカいRCTが出て、ある介入Aをやってみたけれど、アウトカムBは改善しませんでしたということであれば、 その仮説を確認したと。検証しきった結果、それでこの仮説に関して結論を出しましたというような流れで捉えるのが一般的かなと思います。 ただ、この大きな規模のRCTと言っても、いろんな解析をその中でやるわけです。 例えば、アウトカムを見てみると、プライマリーアウトカムというのとセカンダリーアウトカムってありますよね。 一般的に仮説検証をしているというふうに考えるべきなのはプライマリーアウトカムです。 どうしたかというと、プライマリーアウトカムがいくつからいくつに変化する、一般的には改善するという仮説を立てて、 そのプライマリーアウトカムの改善具合を前提としてサンプルサイズ計算をしているんですね。 なので、そのサンプルサイズ計算というかサンプルサイズを満たして、その研究をきちんとやり終えたというふうになった時にも、 結局はそのプライマリーアウトカムに対する大規模RCTであって、逆に言えばセカンダリーアウトカムに関してはすごく確定的なことはまだ言えないというわけです。 言い換えると、プライマリーアウトカムに関しては仮説検証をしているわけですけれど、ある種セカンダリーアウトカムに関しては仮説生成にとどまるというふうに言ってもいいかもしれません。 例えば、以前このロイシーでもお話ししたメイロン、重炭酸ナトリウムがありますよね。 今月末のヨーロッパ集中腫瘍学会でプレゼンテーションされるバイカーICU2というのがあります。 これはバイカーICU2というぐらいだから1があるわけですね。 1が2018年にランセットに出ていて、そこではサブグループ解析の中で、重症のAKI、AKIのステージ2とステージ3の患者さんに限って言えば、 AKIじゃないわ、体質や指導質のある患者さんに重炭酸を入れた方が予後が良くなりそうだという結果があったわけです。 でもこれは、さっきも言ったようにサブグループ解析ですよね。 サンプルサイズ計算というのは、プライマリアウトカムに関して全体、全患者さんの数がきちんと集まったときに、 この仮説を検証できますという前提で組んでますので、その全体の患者さんから一部の条件で引き抜いてきたサブグループ解析というのは、 あくまで仮説生成にとどまっている。この仮説生成にとどまっている患者さんをどうしますかというと、 そこで予後が良くなりそうなんだったら、その患者さんたちだけ取り出して、もう一回その患者さんたちだけを対象にしたRCTを組めばいいじゃないかというのが最も成功法ですよね。 それをやっているのがバイカーICU-2というやつで、今回はステージ2とステージ3の患者さん、AKIの重症の患者さんを集めて体制や指導室があれば、 重他さんを入れるかどうかというRCTが組まれています。これが仮説生成、大規模RCTのサブグループ解析という仮説生成の枠組みで出てきた新しい仮説、 重症のAKIの患者さんに限定した仮説を大規模RCTで検証するという流れなわけです。 ただ、本当に本当に大規模RCTがいつも仮説検証の枠組みで捉えたらいいかというと、最近やっぱりちょっと疑問があります。 というのは、もはや前提として、大規模RCTで例えばたくさんの患者さん、何千人とか何万人とか患者さんを集めますとなったときには、 非常に広い範囲の患者さんを集めていると思います。 例えば、肺結晶とか、低血圧とか、心停止、蘇生後とか、ARDSとかAKIとか、さっき言えば体制圧倒症です。 つまりですね、その中にいろんな患者さんがいますよね。年齢が高い、低いもそうでしょう。 例えば、血圧系の研究で言えば、もともと高血圧です、そうじゃないですとか、AKIの研究で言えば、もともとCKDかどうかとか、 ARDSの研究で言えば、もともとの肺疾患があるかないかとか、原因は肺炎なのか、普通の支柱肺炎なのか、COVID-19なのか、また別の原因なのかとか。 本当にいろいろありますよね。心停止も、まず心原性かどうかとか、STEMかどうかとか、VT、VFだったかとかですね。 つまりですね、その分野の結構最初の方の大規模RCT、当然その大規模RCT自体は素晴らしいんですよ。 素晴らしいんだけど、そういう時って広くたくさんの患者さんを集めるために、非常にブロードなインクルージョンクライテリアを用いていることが多いと思うんです。 まず大きくやって、まず全体感を見極めましょう。 その上で、当然サブグループ解析いくつかやります。一番最初の論文でもやるし、その後出てくる二次解析論文でもいろいろやります。 その中で、より有望そうな患者群を見つけた時に、そこに今度さらに突っ込んでやっていくっていうのが、ある種の常識になりつつあるような気がしてます。 実は来年になると思いますが、メガロックスという人工呼吸患者の酸素目標のRCTが行われる、結果が発表になります。 この研究、4万人の患者が入るんですね。4万人というのは、あんまりICの領域では類を見ない多さです。 非常に面白いのは、この4万人の患者の中で、もともと3つのサブグループ解析が予定されているんですね。 今回は人工呼吸しているICの患者さんなので、原因は様々です。 述語の患者さんだっているかもしれないし、普通に呼吸不全でつけた人もいるかもしれないし、人工呼吸を始めた人もいるかもしれない。 その中で肺結晶と率性語と、それ以外の中枢神経の問題、TBIとかも含めて、この3つはもともと絶対にサブグループ解析ちゃんとやります。 おそらくそれぞれで二次解析論文を突っ込んで別で出るんじゃないかとすら思います。 となると、もはやデカいRCT自体が、ある種観察研究的なレジストリみたいになっているんじゃないかなという気がしてくるんですよ。 つまり、とりあえず呼吸不全の患者さんというか、相関されている患者さん全部集めますと言って、しかも酸素目標高いと低いに割り付けましたというレジストリという仮説を生み出すデッキなデッカなデータフェース。 まずそれを大規模RCTで作って、それをランダム化という前提をもとに細かく解析していく。それでもまだ決まりじゃないけど、今後有望な仮説をそこから生成していこう。 そういう流れになってきているんじゃないかなということで、今回の仮説生成と検証のお話を締めたいと思います。それではまた。